Nexweşiyên ji ber mêşan ve belav dibin hîn jî pirsgirêkek cidî ya tenduristiya giştî ya cîhanî neBerxwedana zêde ya vektorên nexweşiyan, wek Culex pipiens pallens, li hember kêzikkujên kevneşopî vê pirsgirêkê hîn girantir dike. Di vê lêkolînê de, rêze hîbrîdên nû yên thiophene-isoquinolinone wekî larvîsîdên potansiyel hatin sêwirandin, sentez kirin û nirxandin. Di nav pêkhateyên sentezkirî de, derivatên 5f, 6, û 7 çalakiyek girîng a larvîsîd li dijî larvayên Culex pipiens pallens bi nirxên LC₅₀ yên 0.3, 0.1, û 1.85 μg/mL, bi rêzê ve nîşan dan. Bi taybetî, her diwanzdeh derivatên thiophene-isoquinolinone jehrîbûnek girîng ji kêzikkujê organofosfat ê referansê chlorpyrifos (LC₅₀ = 293.8 μg/mL) bilindtir nîşan dan, ku jehrîbûna bilindtir a van pêkhateyan piştrast dike. Balkêş e ku navbeynkariya sentetîk 1a (nîv-esterek tîofen) hêza herî bilind nîşan da (LC₅₀ = 0.004 μg/mL), û her çend hîn bi tevahî nehatibe çêtirkirin jî, hêza wê dîsa jî ji ya hemî derivatîfên dawîn derbas bû. Lêkolînên biyolojîk ên mekanîstîk nîşanên neurotoksîsîteyê yên bihêz eşkere kirin, ku fonksiyona kolînerjîk a xirab nîşan didin. Docking molekulî û simulasyonên dînamîkên molekulî ev çavdêrî piştrast kirin, têkiliyên taybetî yên bihêz bi asetilkolînesteraz (AChE) û wergirê asetilkolînê yê nîkotînîk (nAChR) re eşkere kirin, ku mekanîzmayek çalakiya dualî ya gengaz pêşniyar dike. Hesabên teoriya fonksiyonel a densiteyê (DFT) taybetmendiyên elektronîkî yên erênî û reaktîvîteya pêkhateyên çalak bêtir piştrast kirin. Cûrbecûrîya avahî û hêza domdar a bilind a vê rêze pêkhateyan dibe ku xetera berxwedana xaçerê kêm bike û stratejiyên rêveberiya berxwedanê bi riya zivirîna pêkhateyan an jî tevlihevkirinê hêsan bike. Bi tevahî, ev encam nîşan didin ku hîbrîdên tîofen-îzokînolînon vebijarkek sozdar in ji bo pêşxistina larvîsîdên nifşê din ên ku rêyên neurofîzyolojîk ên vektorên kêzikan hedef digirin.
Mêş di nav vektorên herî bibandor ên nexweşiyên vegirtî de ne, ku cûrbecûr patojenên xeternak belav dikin û gefên girîng li tenduristiya giştî ya cîhanî çêdikin. Cureyên wekî Culex pipiens, Aedes aegypti, û Anopheles gambiae bi taybetî bi veguhestina vîrus, bakterî û parazîtan têne zanîn, ku salane dibin sedema bi mîlyonan enfeksiyonan û gelek mirinan. Mînakî, Culex pipiens vektorek sereke ya arbovîrusan e wekî vîrusa Nîla Rojava û vîrusa ensefalîta St. Louis, û her weha nexweşiyên parazît ên wekî malarya çûkan. Lêkolînên dawî jî nîşan dane ku Culex pipiens rolek girîng di vektor û veguhestina bakteriyên zirardar ên wekî Bacillus cereus û Staphylococcus warwickii de dilîze, ku xwarinê qirêj dikin û pirsgirêkên tenduristiya giştî girantir dikin. Guhêrbariya bilind, şiyana jiyan û berxwedana mêşan li hember rêbazên kontrolkirinê wan dijwar dike ku kontrol bikin û gefek domdar çêdikin.
Kêzikên kîmyewî di kontrolkirina mêşan de, bi taybetî di dema belavbûna nexweşiyên ku ji hêla mêşan ve têne veguheztin, amûrek sereke ne. Çînên cûrbecûr ên kêzikên kîmyewî, di nav de pîretroid, organofosfat û karbamat, bi berfirehî têne bikar anîn da ku nifûsa mêşan û veguhestina nexweşiyan kêm bikin. Lêbelê, karanîna berfireh û demdirêj a van kîmyewîyan bûye sedema fikarên cidî yên tenduristiya jîngehê û giştî, di nav de têkçûna ekosîstemê, bandorên zirardar li ser cureyên ne-armanc, û pêşveçûna bilez a berxwedana kêzikên kîmyewî di nifûsa mêşan de.11,12,13,14Ev berxwedan bandora gelek kêzikên kêzikan ên kevneşopî bi girîngî kêm dike, û pêwîstiya lezgîn bi çareseriyên kîmyewî yên nûjen bi mekanîzmayên çalakiyê yên nû destnîşan dike da ku bi bandor li hember van gefên pêşkeftî bisekinin.11,12,13,14Ji bo çareserkirina van pirsgirêkên cidî, lêkolîner berê xwe didin stratejiyên alternatîf ên wekî biyolojîk kontrolkirin, endezyariya genetîkî, û rêveberiya vektor a yekbûyî (IVM). Ev rêbaz soza kontrolkirina domdar û demdirêj a mêşan nîşan didin. Lêbelê, di dema epidemî û rewşên awarte de, rêbazên kîmyewî ji bo bersiva bilez girîng dimînin.
Alkaloidên îzokînînolînê pêkhateyên heterosîklîk ên girîng ên nîtrojen-hebûnî ne ku bi berfirehî di cîhana nebatan de belav bûne, di nav de malbatên wekî Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae, û Menispermaceae.30 Lêkolînên berê piştrast kirine ku alkaloidên îzokînînolînê xwedî çalakiyên biyolojîkî yên cihêreng û taybetmendiyên avahîsaziyê ne, di nav de bandorên kêzikkuj, dij-diyabetîk, dij-tumor, dijî-fungus, dij-iltihab, antîbakteriyal, dij-parazît, antîoksîdan, antîvîrus û neuroparastvan.
Di vê lêkolînê de, nirxên χ² ji bo hemî pêkhateyan di bin sînorê krîtîk de bûn, û nirxên p ji 0.05 jortir bûn. Ev encam pêbaweriya texmînên LC₅₀ piştrast dikin û nîşan didin ku regresyona îhtimalî dikare bi bandor têkiliya doz-bersivê ya çavdêrîkirî rave bike. Ji ber vê yekê, nirxên LC₅₀ û endeksên jehrîbûnê (TI) yên ku li ser bingeha pêkhateya herî çalak (1a) hatine hesabkirin pir pêbawer in û ji bo berawirdkirina bandorên toksîkolojîk guncan in.
Ji bo nirxandina têkiliyên 12 derivatîfên thiophene-isoquinolinone yên nû sentezkirî û pêşengê wan 1a bi du hedefên sereke yên neuronal ên mêşan re - asetilkolînesteraz (AChE) û wergirê asetilkolîn a nîkotînîk (nAChR) - me modela docking molekulî pêk anî. Ev hedef li gorî nîşanên neurotoksîk ên ku di ceribandinên mirina larvayê de hatine dîtin hatin hilbijartin, ku nîşan didin ku sînyala neuronal xirab e. Wekî din, dişibiya avahîsaziyê ya van pêkhateyan bi organofosfat û neonicotinoids re bêtir piştgirî dide hilbijartina tercîhkirî ya van hedefan, ji ber ku organofosfat û neonicotinoid bandorên xwe yên jehrî bi rêzê ve bi astengkirina AChE û çalakkirina nAChR dikin.
Herwiha, çend pêkhate (di nav de 1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, û 7) bi SER280 re têkilî daynin. Bermayiyên SER280 di şekildana konformasyonên avahiya krîstal de beşdar in û di konformasyona ji nû ve hatî çêkirin a BT7 de têne parastin. Ev cûrbecûrîya awayên têkilîyê şiyana adapteyî ya van pêkhateyan di cîhê çalak de ronî dike, ku SER280 û GLU359 potansiyel wekî cîhên lengerê adapteyî di bin şert û mercên docking de xizmet dikin. Têkilîyên pir caran ên ku di navbera derivatîfên sentetîk û bermayiyên sereke yên wekî GLU359 û SER280 de têne dîtin, ku pêkhateyên sêgoşeya katalîtîk a SER-HIS-GLU ya naskirî di asetilkolînesteraza mirovan (AChE) de ne, piştgirîya hîpoteza ku ev pêkhate dikarin bandorên astengker ên bihêz li ser AChE bikin bi girêdana bi cîhên girîng ên katalîtîk ve, bêtir piştgirî dikin.29,61,64
Bi taybetî, pêkhateya 6 û pêşengê wê 1a di ceribandina biyolojîk de çalakiya herî bihêz li dijî larvayan nîşan dan, û nirxên LC₅₀ yên herî nizm di nav pêkhateyên di rêzenivîsê de nîşan dan. Di asta molekulî de, pêkhateya 6 li cihê GLU359 têkiliyek krîtîk bi klorpîrîfos re nîşan dide, di heman demê de pêkhateya 1a bi rêya girêdana hîdrojenê bi SER280 re bi BT7-ya ji nû ve dopkirî re hevûdu digire. Hem GLU359 û hem jî SER280 di konformasyona girêdana krîstalografîk a orîjînal a BT7 de hene û pêkhateyên sêgoşeya katalîtîk a parastî ya asetilkolînesteraz (SER-HIS-GLU) ne, ku girîngiya fonksiyonel a van têkiliyan di parastina çalakiya astengker a pêkhateyan de destnîşan dike (Wêne 10).
Dişibiya çavdêrîkirî di cihên girêdanê de di navbera derivatên BT7 (di nav de BT7-ya xwemalî û ji nû ve hatî çêkirin) û chlorpyrifos de, bi taybetî li bermayiyên ku ji bo çalakiya katalîtîk girîng in, bi tundî mekanîzmayek hevpar a astengkirinê di navbera van pêkhateyan de nîşan dide. Bi tevahî, ev encam potansiyela girîng a derivatên thiophene-isoquinolinone wekî astengkerên asetilkolînesterazê yên pir bi hêz ji ber têkiliyên wan ên parastî û biyolojîkî yên têkildar piştrast dikin.
Têkiliyeke xurt di navbera encamên dockinga molekulî û encamên biyoceribandina larvayê de piştrast dike ku asetilkolînesteraz (AChE) û wergirê asetilkolîna nîkotînîk (nAChR) hedefên sereke yên neurotoksîk ên derivatîfên tîofen-îzokînolînon ên sentezkirî ne. Her çend encamên dockingê agahdariyên girîng li ser girêdana reseptor-lîgandê peyda dikin jî, divê were zanîn ku enerjiya girêdanê bi tena serê xwe ji bo ravekirina tevahî ya bandora însektîsîd di vivo de têrê nake. Cûdahiyên di nirxên LC₅₀ de di navbera pêkhateyên bi taybetmendiyên dockingê yên wekhev de dibe ku ji ber faktorên wekî aramiya metabolîk, vegirtin, biyoyarîbûn û belavkirina di kêzikan de bin.⁶⁰,⁶⁴Lêbelê, sêwirana avahîsaziyê ya maqûl, girêdana bilind a receptorê ku bi simulasyona komputerê ve hatî simulasyon kirin, û çalakiya biyolojîkî ya bihêz bi tundî piştgirî didin wê nêrînê ku AChE û nAChR navbeynkarên sereke yên neurotoksîsîteya çavdêrîkirî ne.
Di encamê de, hîbrîdên tîofen-îzokînolînon ên sentezkirî xwedî hêmanên avahî û fonksiyonel ên sereke ne ku bi piranî bi kêzikên neuroaktîf ên naskirî re lihevhatî ne. Şîyana wan a girêdana bi bandor bi wergirên asetilkolînesterazê (AChE) û wergirên asetilkolînê yên nîkotînîk (nAChR) re bi rêya mekanîzmayên têkiliya temamker potansiyela wan wekî kêzikên du-armanc nîşan dide. Ev mekanîzmaya dualî ne tenê bandora kêzikkujiyê zêde dike, lê di heman demê de stratejiyek sozdar peyda dike ji bo derbaskirina mekanîzmayên berxwedana heyî, ku van pêkhateyan dike namzetên sozdar ji bo pêşxistina ajanên kontrolkirina mêşan ên nifşê pêşerojê.
Simulasyonên dînamîkên molekulî (MD) ji bo piştrastkirin û berfirehkirina encamên dockinga molekulî têne bikar anîn, ku nirxandinek rastîntir û bi demê ve girêdayî ya têkiliyên lîgand-armanc di bin şert û mercên fîzyolojîkî yên rastîn de peyda dikin. Her çend dockinga molekulî dikare agahdariya pêşîn a hêja li ser pozîsyonên girêdana potansiyel û girêdanan peyda bike jî, ew modelek statîk e û nikare nermbûna receptor, dînamîkên çareserker, an guherînên demkî di têkiliyên molekulî de hesab bike. Ji ber vê yekê, simulasyonên MD rêbazek girîng a temamker in ji bo nirxandina aramiya tevlihev, xurtbûna têkiliyê, û guhertinên konformasyonî di lîgand û proteînan de bi demê re.60,62,71
Li gorî taybetmendiyên girêdana wan ên bilindtir li hember asetilkolînesterazê (AChE) li gorî wergirê asetilkolînê yê nîkotînîk (nAChR), me molekula dêûbav 1a (bi nirxa LC₅₀ ya herî nizm) û pêkhateya tîofen-îzokînolînê 6 ya herî çalak ji bo simulasyonên dînamîkên molekulî (MD) hilbijart. Armanc ew bû ku were nirxandin ka konformasyona girêdana wan di navenda çalak a AChE de di 100 ns simulasyonê de sabît maye û tevgera girêdana wan bi ya klorpîrîfos û astengkerê AChE ya rebound kokrîstalîzekirî BT7 re were berhev kirin.
Simulasyonên dînamîkên molekulî ji bo nirxandina aramiya giştî ya kompleksê, devîasyona navînî ya çargoşeyî ya kokê (RMSD); devîasyona navînî ya çargoşeyî ya guherînan (RMSF) ji bo lêkolîna nermbûna bermayiyan; û analîza têkiliya lîgand-qebûlker ji bo destnîşankirina aramiya girêdanên hîdrojenê, têkiliyên hîdrofobîk û têkiliyên iyonîk (Daneyên Pêvek) vedihewîne. Her çend nirxên RMSD û RMSF ji bo hemî lîgandan di nav rêzek aram de man, ku nîşan didin ku di kompleksa AChE-lîgand de guhertinên konformasyonî yên girîng tune ne (Wêne 12), ev parametre bi tena serê xwe ji bo ravekirina tevahî ya cûdahiyên di girseya girêdanê de di navbera pêkhateyan de ne bes in.
Dema weşandinê: 15ê Kanûna Pêşîn a 2025an